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2019年12月HIV研究亮点进展

来源:本站原创 2019-12-31 22:01

2019年12月31日讯/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞,进而阻断细胞免疫和体液免疫过程,导致免疫系统瘫痪,从而致使各种疾病在人体内蔓延,最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。

自上世纪八十年代以来,艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织(WHO)统计,据估计,2017年,全世界有3690万人感染上HIV,其中仅59%的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法(ART)治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一,因此急需深入研究HIV的功能,以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害,HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作,但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

即将过去的12月份,有哪些重大的HIV研究或发现呢?生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻,供大家阅读。

1.Science子刊:挑战常规!抑制而非根除HIV病毒可以实现艾滋病功能性治愈
doi:10.1126/scitranslmed.aax4077


寻找治疗艾滋病(AIDS)的方法部分上集中于寻找根除受到HIV感染的细胞的方法。如今,在一项新的研究中,来自瑞典卡罗林斯卡研究所和美国宾夕法尼亚大学的研究人员发现这种方法对于 功能性艾滋病治愈可能不是必需的。在针对一部分无需治疗就能够与HIV病毒一起共存的HIV阳性患者的研究中,他们发现这些称为精英控制者(elite controller)的患者的淋巴细胞可以抑 制这种病毒,但不会杀死受到HIV感染的细胞。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Elite control of HIV is associated with distinct functional and transcriptional signatures in lymphoid tissue CD8+ T cells”。
HIV-1病毒,图片来自 J Roberto Trujillo/Wikipedia。

这些研究人员希望确切地找到精英控制者体内的CD8+ T细胞如何阻止HIV病毒复制和进展为艾滋病。他们从美国和墨西哥的三个地点收集了总共51名HIV阳性患者(包括12名精英控制者)的血 液样本和淋巴结组织活检样本。

通过使用用于研究单个细胞的单细胞RNA测序分析方法,这些研究人员发现精英控制者的淋巴组织中具有更多的HIV特异性CD8+ T细胞,但是这些细胞是所谓的非溶细胞性细胞,这表明它们没 有杀死受到HIV感染的细胞。相反,这些精英控制者体内的CD8+ T细胞具有独特的转录谱,并能够通过增强的核糖体功能来抑制HIV复制,这意味着它们在蛋白翻译方面表现得更好。这导致产 生了更多数量和更多类型的细胞因子,并增强了这些细胞的多功能性(polyfunctionality)。

2.Nat Commun:新发现!特定细菌释放的胞外囊泡结构或能降低HIV的扩散
doi:10.1038/s41467-019-13468-9


近日,一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中,来自美国国立卫生研究院等机构的科学家们通过研究发现,栖息在阴道中的特定细菌或会释放纳米级别的囊泡来保护机体 有效抵御HIV的感染。

胞外囊泡(Extracellular vesicles, EVs)是一类泡状的颗粒,很多类型的细胞都会产生胞外囊泡,其被认为能将分子从一个细胞运输到另一个细胞中,这项研究中,研究人员进行了一系列 实验后发现,从四种乳酸菌中分离到的囊泡能够干扰HIV感染宿主细胞的能力;其中在一项实验中,研究者将囊泡加入到含有T淋巴细胞的培养液和感染HIV的培养液中,他们发现,相比未处理 的细胞而言,在加入囊泡的培养液中,处理过的细胞被HIV感染的水平相对较低,当研究者增加囊泡的数量时,仅有很小一部分细胞会被HIV感染。

类似地,利用囊泡进行治疗还能够降低机体淋巴、子宫颈和阴道组织中HIV的感染,研究人员发现,细菌所释放的胞外囊泡结构能够抑制病毒与宿主细胞表面结合,而这一步骤是HIV进入细胞 的关键一步。

3.PLoS Genet:黑猩猩可能进化出对HIV前体的抵抗力
doi:10.1371/journal.pgen.1008485


猿猴免疫缺陷病毒(SIV)是一种感染猴子和猿类的病毒。人类免疫缺陷病毒(HIV)起源于SIV,这意味着SIV是HIV病毒的前体。在一项新的研究中,来自英国伦敦大学学院的研究人员发现SIV 可能影响着黑猩猩的遗传。他们报道这种病毒是导致不同黑猩猩亚种之间差异的主要原因。尽管黑猩猩并未受到SIV感染的严重影响,但是这些研究结果表明某些黑猩猩亚种可能已进化出对这 种病毒的一定程度的耐受性。相关研究结果近期发表在PLoS Genetics期刊上,论文标题为“The impact of genetic adaptation on chimpanzee subspecies differentiation”。

论文通讯作者Aida Andrés博士说,“与人类遭受HIV感染会出现严重的健康后果不同的是,黑猩猩在感染SIV时仍然能够保持健康。这表明黑猩猩可能已进化出生物学机制来限制这种病毒的致 病性(pathogenicity),即这种病毒引起疾病的能力。”

通过分析生活在非洲的四种黑猩猩亚种的基因组,这些研究人员发现,非洲东部黑猩猩独有的遗传变异与免疫反应(特别是针对SIV感染的免疫反应)存在着异常密切的关联性。

4.mSphere:直肠微生物影响HIV疫苗的有效性
doi:10.1128/mSphere.00824-19


在一项新的研究中,来自美国加州大学戴维斯分校的研究人员报道存在于直肠中的微生物可能会影响实验性HIV疫苗的有效性。相关研究结果于2019年12月11日在线发表在mSphere期刊上,论 文标题为“Rectal Microbiome Composition Correlates with Humoral Immunity to HIV-1 in Vaccinated Rhesus Macaques”。
图片来自mSphere (2019). DOI: 10.1128/mSphere.00824-19。

论文通讯作者、加州大学戴维斯分校免疫学与传染病中心和兽医学院助理教授Smita Iyer说道,来自针对其他疫苗开展的人类和动物研究的证据提示着乳酸杆菌补充剂可以促进抗体产生,而 抗生素治疗可以阻碍有益的免疫反应。

5.PLoS ONE:新研究提出HIV-1病毒外壳的新结构,有可能开发出新的HIV治疗方法
doi:10.1371/journal.pone.0224965


在一项新的研究中,来自加拿大阿尔伯塔大学的研究人员表明HIV-1病毒的外壳可能具有与以前认为的不同的形状。这对理解这种病毒的功能具有重要的意义。相关研究结果近期发表在PLoS ONE期刊上,论文标题为“Mathematical determination of the HIV-1 matrix shell structure and its impact on the biology of HIV-1”。

这项研究表明HIV-1病毒位于一种球形基质外壳(spherical matrix shell)内部。当它感染健康细胞时,它的外壳融合到靶细胞的外面上,然后在它攻击这种细胞的地方将这种病毒的遗传物 质释放到细胞内部。

论文共同作者Sean Graves说,“我们提出的新型HIV-1病毒结构具有非常奇特的形状,几乎像一朵花的花瓣。对这种基质外壳结构的更好了解可能有助于我们理解这种融合和感染过程。”

论文通讯作者、阿尔伯塔大学内分泌学家Marcelo Marcet-Palacios补充道,“我们的贡献是利用数学原理来帮助指导科学界朝着正确的方向发展。如果我们的模型是正确的,那么我们随后就 可以开始研究我们是否能够阻断或干扰这种病毒进入机制,比如,通过使用一种药物将这种HIV-1基质外壳结构中的‘花瓣’交联在一起,以阻止HIV-1病毒颗粒裂开进而阻止它的病毒基因组 进入宿主细胞中。”

6.eLife:揭示被膜下淋巴窦巨噬细胞如何协助HIV-1在免疫器官中扩散
doi:10.7554/eLife.47776


在一项新的研究中,美国国家过敏与传染病研究所(NIAID)的John Kehrl和Chung Park在小鼠中发现作为引流淋巴结中的第一层细胞,被膜下淋巴窦(subcapsular sinus)巨噬细胞充当着 HIV-1病毒样颗粒的“穿梭”载体。这些细胞通过将这些病毒样颗粒装载到两种类型的免疫细胞---卵泡树突细胞和B细胞---上来协助它们扩散。

在这项新的研究中,Kehrl和Park可视化观察了HIV-1病毒样颗粒在小鼠中传播的可能早期事件。他们研究了这种病毒如何通过窦壁巨噬细胞从淋巴和血液中转移出来,然后它如何被转移到滤 泡树突细胞的底层网络中。

他们的研究着重关注淋巴器官窦壁巨噬细胞的一个亚群,该亚群提供了细胞间接触的入口,从而将HIV-1颗粒穿梭到淋巴结和脾脏中的滤泡树突细胞和B细胞上。他们发现一种称为MFG-E8的蛋 白对这种入口的正常功能至关重要,这是因为它的缺失严重限制了HIV-1扩散到滤泡树突细胞网络上。

Kehrl和Park还发现,包裹着病毒颗粒并协助病毒进入细胞的HIV-1包膜为MFG-E8结合提供了一种途径。MFG-E8可将HIV-1颗粒与宿主细胞上表达的αvβ3整联蛋白连接起来。这些整联蛋白协助 细胞摄取这些病毒颗粒,使得其他类型的细胞可获得它们,或者在某些情况下靶向它们以便随后破坏它们。他们表示,如今还需开展进一步的研究,以了解这种涉及MFG-E8的过程是否对宿主 或病毒有利。

7.Cell Rep:新研究表明从一开始就压制HIV至关重要
doi:10.1016/j.celrep.2019.10.094


全球的HIV实验室正试图破解HIV病毒的“秘密”并发现它的弱点,以预防或治愈这种病毒感染。在一项新的研究中,来自加拿大蒙特利尔临床研究所的éric A. Cohen、Tram NQ Pham及其同事 们鉴定出一种在早期阶段阻止HIV感染的方法。相关研究结果近期发表在Cell Reports期刊上,论文标题为“Flt3L-Mediated Expansion of Plasmacytoid Dendritic Cells Suppresses HIV Infection in Humanized Mice”。

HIV在传播时不会立即扩散到整个身体。它最初必须在局部增殖,主要在生殖器官组织中增殖。只有在这种最初的局部增殖之后,这种病毒才会扩散。在这种病毒有效地建立全身性感染之前, 这种局部增殖提供了非常短的脆弱窗口。

免疫反应就像一场武装斗争:敌人渗透,身体自我防卫。病毒是入侵者,白细胞是试图坚守堡垒的战士。白细胞配有自己的“步兵单位”:淋巴细胞、吞噬细胞和粒细胞等。吞噬细胞群体具 有一类更特殊的步兵单位,称为“浆细胞样树突细胞(plasmacytoid dendritic cell, PDC)”。这些较小的圆形细胞在身体中巡逻,专门从事病原体检测和抗病毒反应协调。换句话说,它 们是举报人,通过这些举报可以启动整个防御过程。当它们检测到威胁时,它们会改变形状并产生称为树突的突起。Cohen解释说,“最重要的是,它们开始产生大量的干扰素,即一类触发其 他细胞进入感染抵抗状态的蛋白。”

Cohen说,“考虑到HIV对PDC细胞的影响,我们想知道如果在感染之前和感染期间提高PDC细胞的水平及其功能会发生什么。”为了测试这一点,这些研究人员使用一种称为Flt3受体配体的特 殊蛋白来刺激人源化小鼠骨髓中的PDC细胞产生。这种啮齿动物经过基因改造后,携带人类免疫系统,以替代它们自己的免疫系统。因此,在受感染的人源化小鼠中,HIV的行为与人类宿主中 的行为是一样的。

8.EHR:近四分之一的HIV感染者原意冒着几乎肯定会死亡的风险去参加HIV治愈研究
doi:10.1002/eahr.500035


根据一项新的研究,如果自愿参加有助于找到治愈HIV感染的方法的临床试验,那么有将近四分之一的HIV感染者愿意在这项临床试验中冒着几乎肯定会死亡的风险。相关研究结果近期发表在 Ethics & Human Research期刊上,论文标题为“HIV Cure Research: Risks Patients Expressed Willingness to Accept”。
图片来自CC0 Public Domain。

一位受访者说,“我不会永远活着,这关乎下一个男人,下一个女人,你必须有一种关心他人的心态,我就是这样。”另一位受访者说,“我愿意为治愈HIV和为HIV感染人群坚持到底。我实 在想象不到如果有治愈方法,会有多少人的生活发生改变。”

这些作者写道,如果HIV感染者被允许参加充满风险的HIV治愈临床试验,那么需要额外的伦理保障。他们得出结论,这并不意味着应当允许人们参加“肯定会杀死他们”的研究,但是,在涉 及伤害风险的研究中,患者的偏好应当发挥重要作用。

9.JAIDS:HIV未检测到就等于没有传播的接受度随着时间的推移在增加
doi:10.1097/QAI.0000000000002239


来自HIV预防研究的大量证据已牢固地确定“未检测到就等于没有传播(Undetectable = Untransmissible, U=U)”。这意味着,通过按规定服用抗逆转录病毒药物(ART)达到并维持无法检 测到的病毒载量---血液中的病毒载量---的HIV感染者不会将HIV通过性行为传播给他人。美国疾病控制预防中心(CDC)估计,这种策略可100%有效地抵抗HIV的性传播。

如今,在一项新的研究中,来自美国纽约市立大学的研究人员以美国近11.2万名与男性发生性关系的男性为研究对象,发现这个人群越来越接受U=U的信息。总体而言,有54%的HIV阴性参与 者和84%的HIV阳性参与者正确地认识到U=U是准确的。相关研究结果近期发表在Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes期刊上,论文标题为“Growing acceptability of Undetectable = Untransmittable but widespread misunderstanding of transmission risk: Findings from a very large sample of sexual minority men in the United States”。

美国国家过敏与感染性疾病研究所(NIAID)主任Anthony S. Fauci博士说,“U=U已被众多研究反复验证为预防HIV性传播的安全有效手段。对U=U的日益了解和接受令人鼓舞,这是因为作为 预防手段的HIV治疗是结束美国和世界各地的HIV流行病的基础。这一公共卫生信息可减少耻辱感,保护艾滋病患者的健康,并阻止HIV通过性行为传播给其他人。”

10.PNAS:揭示HIV成功逃避ZAP蛋白捕捉之谜
doi:10.1073/pnas.1913232116


人类进化出了抵抗试图感染我们身体的病毒的动态防御机制,即专门识别、捕获和破坏病毒试图导入到我们细胞中的遗传物质的蛋白。在一项新的研究中,来自美国密歇根大学和洛克菲勒大 学的研究人员如今揭示了这些蛋白中的一种称为ZAP的蛋白(zinc-finger antiviral protein, 锌指抗病毒蛋白)如何捕捉外来入侵者,而且还揭示了包括人类免疫缺陷病毒(HIV)在内的一 些病毒如何逃避这种捕捉。揭示让这种蛋白在某些情况下成为一种有效的抗病毒试剂的确切机制是在开发更好地攻击试图逃避它的病毒的方法的目标上迈出关键的第一步。相关研究结果近期 发表在PNAS期刊上,论文标题为“Structure of the zinc-finger antiviral protein in complex with RNA reveals a mechanism for selective targeting of CG-rich viral sequences ”。

ZAP蛋白是由细胞产生的,用以限制病毒复制和传播感染。当细胞检测到病毒时,编码ZAP的基因就会开启并产生更多的ZAP蛋白。ZAP蛋白随后将病毒的RNA与细胞自己的RNA区分开来,从而使 得病毒RNA随后遭受破坏。

通过使用经过基因改造后含有额外CG序列的病毒RNA片段,这些研究人员解析出ZAP蛋白与这种RNA片段结合在一起时的三维结构,从而揭示出让这种蛋白具有如此高选择性的机制。他们发现 ZAP仅在这种蛋白的4个他们认为是潜在结合位点的“锌指”结构之一上与这种病毒RNA结合。他们进一步证实即使对这种结合位点进行微小的改变(仅改变单个原子),也会破坏ZAP的结合能 力。

11.PNAS:揭示植物乳杆菌移植修复HIV感染导致的肠道损伤机制,从而为治愈HIV奠定基础
doi:10.1073/pnas.1908977116


在一项新的研究中,来自美国加州大学戴维斯分校的研究人员发现在遭受猿猴免疫缺陷病毒(SIV,一种类似于HIV的病毒)慢性感染的猴子中,受损的肠壁(即肠道渗漏)在它们接受植物乳 杆菌(Lactobacillus plantarum)移植的5个小时内得到快速修复。相关研究结果近期发表在PNAS期刊上,论文标题为“PPARα-targeted mitochondrial bioenergetics mediate repair of intestinal barriers at the host–microbe intersection during SIV infection”。

这项研究将慢性发炎的渗漏肠道与PPARα信号丢失以及随后的线粒体破坏相关联在一起。他们发现植物乳杆菌激活PPARα信号并恢复线粒体流动,从而在植物乳杆菌暴露仅5个小时内就可修复 肠道屏障。这一发现使得人们在未来有望有效地治疗HIV感染者中普遍存在的肠道渗漏。

12.Nat Commun:在HIV感染早期阶段,促进粘膜伤口愈合或可预防艾滋病产生
doi:10.1038/s41467-019-12987-9


在一项新的研究中,来自美国华盛顿大学、匹兹堡大学和瑞典乌普萨拉大学等研究机构的研究人员探究了为何某些灵长类动物能够在一生中携带SIV病毒,仍然避免疾病进展。他们试图在自然 宿主中发现成功的抗病毒策略,以便有助于设计更好的抗病毒药物来治疗HIV感染。他们发现在SIV感染早期,参与粘膜组织伤口愈合的生物学事件在体内构建出一种有利的环境,从而阻止SIV 感染的破坏性后果发生。这种伤口愈合免疫反应的某些方面可能作为靶标用于开发新疗法以阻止HIV感染者患上艾滋病。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上,论文标题为 “Macrophage-associated wound healing contributes to African green monkey SIV pathogenesis control”。论文通讯作者为华盛顿大学医学院免疫学教授Michael Gale。论文第一作 者为乌普萨拉大学的Fredrik Barrenas和匹兹堡大学的Kevin Raehtz。
研究人员测量了SIV感染期间基因表达的变化,发现一组与伤口愈合有关的基因的激活减少了患上艾滋病的机会,图片来自Michael Gale, Fredrik Barrenas, Jan Komorowski et al。

这些研究人员发现,处于SIV感染早期的非洲绿猴可以快速地激活并维持它们的粘膜组织中的再生性伤口愈合机制。比如,在非洲绿猴中,一种白细胞介导的组织重塑发生了。他们说,其中的 一些修复机制在进化上是保守的。比如,一种生物修复途径大致类似于在蝾螈(salamander)中观察到的一种能够再生身体丢失部分的机制。他们发现非洲绿猴激活粘膜组织伤口愈合的能力 ,可以中断疾病进程,从而避免艾滋病发作。

13.Nature子刊:新研究揭示HIV在抗逆转录病毒治疗期间的藏身之处
doi:10.1038/s41385-019-0221-x


在一项新的研究中,来自加拿大拉瓦尔大学等研究机构的研究人员可能发现了在抗逆转录病毒治疗期间HIV在体内潜藏的地方。在动物模型中,他们指出这种病毒可能潜藏在脾脏和肠道的淋巴 结中。他们认为这些淋巴结是HIV在治疗停止后准备重新反弹的堡垒。相关研究结果近期发表在Mucosal Immunology期刊上,论文标题为“Despite early antiretroviral therapy effector memory and follicular helper CD4 T cells are major reservoirs in visceral lymphoid tissues of SIV-infected macaques”。论文通讯作者为拉瓦尔大学医学院的Jerome Estaquier 教授。

这些研究人员使用感染了猿猴免疫缺陷病毒(SIV)的猕猴进行了研究,其中SIV与HIV存在着密切的亲缘关系。他们发现在抗逆转录病毒治疗期间,脾脏和肠道淋巴结中的两种类型的细胞--- 效应记忆CD4 T细胞(effector memory CD4 T cell)和滤泡辅助性CD4 T细胞(follicular helper CD4 T cell)---可以作为这种病毒的藏身之所。这些细胞属于CD4 T淋巴细胞家族,是HIV 入侵的首选靶细胞。

Estaquier教授说,“这些细胞参与发起免疫反应。我们并不知道为何潜藏在这些细胞中的HIV能够逃避抗逆转录病毒药物攻击。它们可能具有一种限制药物流动或者更快地清除药物的机制。 为了改善治疗,我们需要更好地了解是什么允许这些细胞群体逃避抗逆转录病毒药物攻击。”

14.Immunity:新型疫苗策略成功地诱导抗HIV广泛中和抗体
doi:10.1016/j.immuni.2019.10.008


在一项新的研究中,来自美国斯克里普斯研究所和非营利性疫苗研究组织国际艾滋病疫苗计划(IAVI)的研究人员报道他们开发出的一种实验性HIV疫苗已达到了一个重要的里程碑:它可以触 发中和多种HIV毒株的抗体---即所谓的广泛中和抗体(bnAb)---产生。相关研究结果近期发表在Immunity期刊上,论文标题为“Vaccination with Glycan-Modified HIV NFL Envelope Trimer-Liposomes Elicits Broadly Neutralizing Antibodies to Multiple Sites of Vulnerability”。论文通讯作者为斯克里普斯研究所免疫学与微生物学系教授Richard Wyatt博士。

这种疫苗设计的核心在于一种基于HIV Env蛋白的病毒模拟蛋白。正常情形下,灌木状Env蛋白的多个拷贝散布在每个球形HIV病毒颗粒的表面上。每个Env蛋白含有的分子结构允许它结合到位 于免疫细胞表面的一种称为CD4的受体上并利用这种受体作为侵入细胞的门户。Wyatt及其团队通过基因改造设计出一种对真实的Env上存在的重要结构进行模拟的Env版本,它同时足够稳定可 用作疫苗。为了以一种类似于真实HIV病毒颗粒的方式展示它,他们构建出病毒大小的由脂肪相关分子组成的合成球体---即“脂质体(liposome)”,这些脂质体上密布着这些经过改造的Env 蛋白。

在天然的HIV Env蛋白上,称为聚糖(glycan)的糖相关分子通常有助于屏蔽所有重要的CD4结合位点,使得它们免受免疫攻击。作为“初种”疫苗,这些研究人员使用了移除CD4结合位点周围 的这种聚糖屏蔽层的Env版本。48周后的加强疫苗使用携带这种聚糖屏蔽层的Env蛋白以便筛选靶向Env蛋白上的CD4结合位点但也能够穿过这种聚糖屏蔽层的抗体。加强疫苗注射中的Env蛋白也 是根据不同的HIV毒株混合在一起的,通常可以促进针对这些毒株中不发生变化的Env结构的抗体反应。

Wyatt团队按照他们的疫苗策略对12只兔子进行疫苗接种,并将获得的结果与仅接种携带这种聚糖屏蔽层的Env版本的对照组进行了比较。他们发现他们的疫苗策略具有更好的反应,其中的5只 兔子产生能够中和多种HIV分离株的抗体。

这些研究人员分析了一只在接种疫苗后作出最强烈反应的兔子的抗体,并鉴定出两种不同类型的bnAb。其中的一种称为E70的bnAb正如预期的那样阻断了CD4结合位点,不过这种阻断方式不同 寻常,这部分上是因为它夺取了其中的一个屏蔽性的聚糖分子。另一种称为1C2的bnAb攻击了位于Env这种复杂蛋白的两个关键部分之间的界面上的一个不同但众所周知的脆弱位点。抗体1C2的 结合显然破坏了Env的稳定性以至于它不再能够介导HIV入侵宿主细胞。这就表明这种抗体具有非同寻常的中和广度,可阻断208种不同的HIV分离株中的87%。

15.Science:科学家成功利用九种酶类的链式反应来制造HIV药物islatravir
doi:10.1126/science.aay8484; doi:10.1126/science.aaz7376


近日,一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中,来自默克和克迪科思公司的研究人员通过研究成功利用一种九种酶的链式反应方法来制造HIV药物—islatravir;文章中,研究人员描述 了他们工作的灵感以及最终产品的效果。

研究者指出,多种多样的天然产物是很多基本元件进行生物合成的结果,很多有机体会利用酶类的选择性来完成每一步过程,而这通常会涉及一种多步的连锁反应,其中第一个反应就会被用 作下一步反应的基础。基于此,研究人员就开始寻找能够制造HIV实验性药物islatravir的方法,首先他们将目光锁定到细菌的核苷补救途径(NSP,nucleoside salvage pathway)上,该过 程主要参与从RNA降解到DNA的碱基和核苷的回收,在这一过程中有三种主要的酶类,即脱氧核糖-5-磷酸醛缩酶(DERA,deoxyribose-5-phosphate aldolase)、戊磷酸变位酶(PPM, phosphopentomutase)和嘌呤核苷磷酸化酶(PNP,purine nucleoside phosphorylase)。

为了利用相同的过程来开发药物islatravir,研究者就需要利用一种酶类的特殊特性,即可逆特性,酶类的这种特性能够使其有别于传统的催化剂。研究人员必须找到一种方法来让上述三种 酶类接受非天然的底物,解决的方法就是从大肠杆菌的RNP和PPM中借用反向的NSP,从S. halifaxensi菌中借用DERA,为了使其能够发挥作用,研究人员还必须对酶类进行工程化修饰来使其变 得更具活性,这项工作还涉及到优化另外两种酶,并在自然状态下使用其它四种酶类。最后的结果就是涉及九种酶类的级联反应,最终就能够制造出药物islatravir。

16.Science:成功诱导免疫系统产生关键抗体来抵御HIV的感染
doi:10.1126/science.aay7199; doi:10.1126/science.aaz8647


近日,一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中,来自杜克大学医学中心的科学家们通过研究清除了HIV疫苗开发过程中遇到的主要障碍,同时在动物模型中也证实有效,即诱导短时效抗 体增殖来成为有效抵御HIV的中坚力量。
图片来源:NIAID。

医学博士Barton F. Haynes表示,如今我们并没有HIV疫苗的原因在于机体免疫系统无法制造出能够中和HIV的特殊抗体类型,这项研究中,我们通过对免疫系统进行工程化操作来使其产生一 种特殊环境从而制造出合适的抗体。基于此前多年的研究结果,如今研究人员阐明了广谱中和性抗体(bnAbs)如何及何时在HIV感染者机体中出现,以及何时能够有效阻断抗体增殖来抑制病 毒。

其中一个问题在于免疫系统,其会将bnAbs视为一种危险并关闭bnAbs的产生过程;另外一个问题就是中和性抗体需要在其遗传组成上发生罕见改变,这在重要的B细胞多样化过程中并不会产生 。这项研究中,研究人员追踪了相关突变,随后他们对一种HIV蛋白进行工程化修饰,靶向作用病毒包膜上V3聚糖区域位点,从而使其能够优先与携带必要突变的抗体相结合。利用表达人类中 和性抗体前体的小鼠模型进行研究,研究人员发现,免疫原能够诱导B细胞谱系来经历不可能的突变从产生广谱性抗体。

研究者Alt表示,我们能够制造出表达人类广谱性中和抗体的小鼠模型,这就能为我们提供强大的新型模型系统,在该系统中,我们就能够反复检测实验性的HIV疫苗;第二种谱系的bnAbs则会 经历一种不可能的突变,其会结合病毒外膜上名为CD4结合位点的不同区域,当研究人员重建了抗体历史后,他们开发出了第二种免疫原,在非人类灵长类动物中进行测试后,研究者发现,这 种免疫原同样会选择必要的突变,这就能够帮助开发潜在的CD4结合位点中和性抗体。

17.PLoS Pathog:新型工程化肽类或能展现出潜在的长效抗HIV潜力
doi:10.1371/journal.ppat.1008082


日前,一项刊登在国际杂志PLoS Pathogens上的研究报告中,来自复旦大学等机构的科学家们通过研究发现,一种新型工程化的肽类-IBP-CP24或有望作为一种长效的抗HIV药物,其能单独或 与广泛中和性抗体使用来治疗并预防HIV-1的感染。

这项研究中,研究者指出,IBP-CP24能够展现出较长的半衰期,同时还能够潜在广泛地携带抗HIV-1的活性,甚至对耐药性毒株都是如此。恩夫韦肽是被FDA批准的首个抗HIV肽类药物,然而, 由于其半衰期较短且容易产生耐药性HIV毒株,该药物的临床应用常常具有很大的局限性。本文研究中,研究人员开发出了一种新型策略,其能通过将名为CP24的抗HIV短肽融合到人类免疫球 蛋白G(IgG)Fc结合肽类(IBP)上,从而就能延长该肽类的半衰期。

IBP-CP24能抑制广谱型HIV-1毒株,包括对恩夫韦肽耐药的毒株;更为重要的是,其在猕猴血液中的半衰期能达到46.1个小时,是CP24和药物恩夫韦肽的将近26和14倍;在猕猴中静脉注射 IBP-CP24并不会诱导明显的IBP-CP24特异性抗体反应,而且也并不会表现出明显毒性作用。预先接受IBP-CP24的小鼠也会免受HIV-1的感染,对HIV-1慢性感染小鼠同时注射IBP-CP24和正常人 类IgG则会明显降低小鼠机体血液中病毒的含量。

18.Science子刊:揭示HIV感染阻止高亲和力保护性抗体产生之谜
doi:10.1126/scitranslmed.aax0904


尽管存在丰富的持久性的抗原,但是诸如HIV感染之类的慢性感染通常不会诱导保护性抗体反应。科学家们先前已报道来自HIV慢性感染患者的记忆B细胞表达转录因子T-bet。几乎所有慢性人 类感染都与记忆B细胞(memory B cell)区室的改变有关,包括CD19高表达、T-bet高表达的记忆B细胞在患上慢性病毒血症的HIV感染者的外周血中大量增殖。尽管这些记忆B细胞大量存在, 但是人们尚不清楚它们如何产生以及它们是否导致慢性传染病中抗体介导的免疫反应的效率低下。

在一项新的研究中,来自美国国家卫生研究院(NIH)、耶鲁大学和马里兰大学的研究人员通过描述淋巴结中表达T-bet的B细胞并鉴定出HIV特异性的记忆B细胞中的一种较强的T-bet特征与不 良免疫结果相关来解决了这个问题。相关研究结果发表在2019年11月27日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Overexpression of T-bet in HIV infection is associated with accumulation of B cells outside germinal centers and poor affinity maturation”。

共聚焦显微镜和定量成像显示,在患上慢性病毒血症的HIV感染者的淋巴结中高表达T-beth的B细胞明显地在生发中心(germinal center)外面聚集,而生发中心对于最佳抗体反应至关重要。 单细胞分析结果表明HIV感染者淋巴结中高表达T-beth的B细胞几乎仅在高表达CD19的记忆B细胞中发现,并且它们表达的生发中心归巢受体下降了。此外,HIV感染者中的HIV特异性B细胞在淋 巴结中高表达CD19、高表达T-beth的记忆B细胞中富集并显示出独特的转录组,这些特征类似于血液中高表达CD19、高表达T-beth的记忆B细胞和淋巴结中的生发中心B细胞。淋巴结中高表达 CD19、高表达T-beth的记忆B细胞也通过基于B细胞受体(BCR)的系统发育连锁(phylogenetic linkage)与淋巴结中的生发中心B细胞相关,但具有较低的BCR突变频率和下降的HIV中和能力 ,这与参与生发中心介导的亲和力选择的减少相一致。

因此,在与HIV病毒血症相关的慢性免疫激活的情况下,HIV特异性B细胞无法进入或停留在生发中心中可能有助于解释高亲和力保护性抗体的稀少性。

19.Science子刊:出生时携带HIV病毒的婴儿,应当尽早开始接受治疗
doi:10.1126/scitranslmed.aax7350


在一项新的研究中,来自美国和博茨瓦纳的研究人员报道当婴儿一出生就携带HIV病毒时,在出生后数小时至数天内开始治疗要比许多国家中按照惯例在出生后等待几周到几个月再进行治疗更 好。他们发现超早期进行治疗限制了HIV在新生儿体内站稳脚跟的方式,缩小了潜伏性HIV病毒库,但是如果这些小孩停止用药,那么这种病毒就会反弹。相关研究结果发表在2019年11月27日 的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Early antiretroviral therapy in neonates with HIV-1 infection restricts viral reservoir size and induces a distinct innate immune profile”。这项在博茨瓦纳开展的小型但独特的研究的结果可能影响遭受这种病毒严重打击的非洲和其他地区。它们也可能为科学家们提供寻找治愈HIV感染的线索。
图片来自CDC/C. Goldsmith, P. Feorino, E. L. Palmer, W. R. McManus. CC BY 0。

在博茨瓦纳,这些研究人员对高危新生儿进行了测试,为此招募了40名携带HIV的新生儿,在出生后数小时至几天内对这些新生儿进行治疗,并对这些新生儿进行两年追踪。他们报告了前10例 新生儿的结果,并将这10名新生儿与10例接受常规治疗---在出生后几个月大时进行治疗---的婴儿进行了比较。药物治疗让这两组婴儿体内的HIV得到控制。但是,相比于在出生后大约6个月 大时开始治疗的婴儿,这些最早接受治疗的婴儿的血液中的HIV病毒库要小得多。这些最早接受治疗的儿童还获得了另一个好处:免疫系统某些关键部分的功能更加正常。

不过还有一个大问题就是:HIV病毒库是否缩小到足以产生长期影响的程度?为了找出答案,这些研究人员明年将为这些儿童提供旨在协助他们控制体内HIV的实验性抗体,并测试他们暂时停 止服用抗HIV药物后的表现。(生物谷 cqwjbz.com)

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