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《自然》:科学家找到了维持造血干细胞的关键因子

来源:学术经纬 2019-12-01 16:26




最新一期《自然》杂志上,加州大学洛杉矶分校(UCLA)的一支研究团队带来一项干细胞领域的重要进展。
研究小组鉴定出了人类血液干细胞的关键调节因子,激活后可以显着提升血液干细胞在体外的自我更新能力。可移植的血液干细胞增多,意味着白血病等血液癌症、诸多遗传性血液疾病的治疗有望在将来得到极大改善。
血液干细胞,也叫造血干细胞。它们在骨髓中可以自我更新,并分化产生红细胞、白细胞、血小板等各种类型的血细胞。正因为有血液干细胞的存在,治疗血液疾病或免疫系统疾病时,骨髓移植可以为患者带来新生。
尽管骨髓移植的治疗策略已经在几十年里挽救了无数生命,然而它的局限性也很明显:找到适合的骨髓捐献者就不容易;移植到患者体内的细胞可能会遭到免疫系统的排斥;而且,造血干细胞的数量有可能不够,不足以成功治疗疾病。
为了打破这些治疗局限,一些科学家早就设想在实验室条件下调控血液干细胞,例如用基因工程改造患者自身的血液干细胞,或者控制多能干细胞(分化能力更强的干细胞)产生血液干细胞
然而,他们遇到了一个极大的障碍:从骨髓中取出的血液干细胞放入培养皿后,很快就会失去自我更新能力,然后要么死亡,要么分化为其他血细胞。
如何才能控制人类血液干细胞在体外环境保持自我更新?“我们必须克服这一障碍才能推动这个领域向前发展。”研究血液干细胞已有二十多年的Hanna Mikkola教授说。
为此,Mikkola教授和Vincenzo Calvanese博士领衔的研究小组开始分析,在把血液干细胞放入培养皿培养后,它们在失去自我更新能力时会关闭哪些基因,特别是在分化为红细胞、白细胞等特定的血细胞时会关闭哪些基因。
从分析结果中,他们发现有个基因的表达与血液干细胞的自我更新潜力密切相关:MLLT3。这个基因编码的蛋白在人类胎儿、新生儿和成人的血液干细胞中非常丰富,为血液干细胞维持自我更新能力提供必要指导,与其他调节蛋白共同作用,使血液干细胞保持细胞分裂。
然而,在体外培养条件下,这种关键调控因子的活性大大下降。
既然如此,如果恢复MLLT3蛋白的水平,是不是可以帮助培养皿中的血液干细胞维持自我更新能力呢?实验结果验证了研究人员的猜想。
利用特殊修饰的病毒作为遗传信息的载体,他们把一个活跃的MLLT3基因送入血液干细胞。果然,提高MLLT3的表达后,培养体系中可移植的功能性血液干细胞至少可以增加12倍!
“考虑到治疗一名患者所需的血液干细胞数量,这是一个很大的数目。” Mikkola教授说。
更重要的是,研究人员认为不仅要关注数量上的增加。他们在论文的讨论部分指出,由于细胞分裂本身总会带来突变的风险,更快、更大的数量扩增并不是目标,而是更希望血液干细胞以安全的速率自我更新。此次实验结果显示,激活MLLT3没有因为增殖过多或突变产生可能导致白血病的异常细胞。
在确定MLLT3为“血液干细胞的维持因子”之后,研究人员表示下一步还要找出哪些蛋白质和基因影响MLLT3的开关,以及如何用培养成分对其控制。有了这些信息,可以无需使用病毒载体,而是用对人体更安全的方法来调控MLLT3,将来应用于临床环境。(生物谷cqwjbz.com)
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