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PNAS:帕金森病并不是一种朊病毒病,而是一种淀粉样变性病

来源:本站原创 2019-09-15 13:01

2019年9月15日讯/生物谷BIOON/---帕金森病是一个日益严重的全球健康问题,影响着全球的老龄化人口。日本的人口老龄化速度超过地球上的任何其他人口,这一因素加快了该国对几种神经退行性疾病的研究。根据世界卫生组织(EHO)的数据,全球有1000多万人患有帕金森病。

近年来,神经科学家一直在争论朊病毒样活性是否会损害帕金森病患者的大脑。然而,在一项新的研究中,在经过详尽分析后,日本研究人员报道没有证据表明错误折叠的可传播的蛋白持续存在于帕金森病中。相关研究结果发表在2019年9月3日的PNAS期刊上,论文标题为“Parkinson’s disease is a type of amyloidosis featuring accumulation of amyloid fibrils of α-synuclein”。
在帕金森病患者的大脑黑质(Substantia nigra)区域中,对α-突触核蛋白的免疫组化分析显示对神经内路易氏体的阳性染色(棕色),图片来自Wikipedia。

所有蛋白都折叠成决定功能的复杂结构。朊病毒(prion)是错误折叠的可传播的蛋白,它们会破坏神经组织,并且是几种影响人类和动物的灾难性但罕见的疾病---海绵状脑病(spongiform encephalopathies)---的原因。克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob)、吉斯特曼-施特劳斯综合征(Gerstmann-Straussler -Scheinker syndrome)和库鲁病(kuru)是由朊病毒引起的人类退行性脑病的例子。在动物中,羊搔痒症和牛海绵状脑病(称为疯牛病)都是朊病毒病。

在健康人群中,错误折叠蛋白被细胞丢弃并被分解成它们各自的氨基酸。朊病毒是致命性的,这是因为它们具有传染因子的特征,在整个健康组织中传播,并诱导先前正常蛋白发生错误折叠。

在帕金森病中,一些科学家已经提出朊病毒样机制有助于驱动与这种疾病相关的神经退行性过程。但是,在这项新的研究中,在日本大阪大学医学研究院的研究员Katsuya Araki博士的领导下,来自日本多个研究中心的一个庞大的科学家团队在来自帕金森病患者的尸检人脑的微束X射线衍射分析后,发现不存在朊病毒样活性的迹象。这一发现表明不支持针对帕金森病提出的朊病毒假说。

这些研究人员研究了来自帕金森病患者的各种样本。帕金森病是一种与中枢神经系统有关的进行性年龄相关疾病。这种疾病的特征为震颤、肌肉僵硬和步态迟缓。帕金森病的进一步特征是大脑基底神经节的退化和重要的神经递质多巴胺的缺乏。此外,同样重要的一个特征是α-突触核蛋白的聚集物。在帕金森病中,α-突触核蛋白聚集在一起而形成一种称为路易氏体的结构。这些损伤组织的结构与脑细胞死亡有关。

Araki及其同事们在这篇论文中写道,“近期据报道,α-突触核蛋白和交叉β结构的聚集物能够以类似朊病毒的方式在大脑中传播。然而,仍然没有证据表明这种传播发生在患者的大脑中。”

根据体外研究和动物研究,虽然α-突触核蛋白在健康的大脑中大量存在并且存在于身体的其他部位,但它被认为在帕金森病中发生错误折叠。这些发现让一些神经生物学家提出了朊病毒样机制。近年来的动物研究增加了α-突触核蛋白可能具有朊病毒样活性的可能性,但从未有过明确的证据。

2012年,美国宾夕法尼亚大学神经生物学家Virginia Lee将形状异常的合成α-突触核蛋白注射到正常小鼠的大脑中,不仅观察到帕金森病的关键特征出现,而且还观察到症状随着时间的推移而恶化。Lee得出结论,这种疾病是由错误折叠的α-突触核蛋白在神经细胞之间传播导致的。

Araki和来自日本六家研究机构的研究人员寻求另一条路线。通过使用微束X射线衍射来研究样本,这些研究人员有一种技术手段来揭示结构和病理学之间的关联性,然而这种技术没有产生表明α-突触核蛋白已在细胞之间传播的证据。

随着微束X射线衍射研究的开展,人们对各种类型的蛋白错误折叠现象有了更深入的认识,这已成为研究多种疾病病理的一种选择方法。这种技术揭示了没有朊病毒样活性的蛋白错误折叠与其他几种疾病(包括白内障、II型糖尿病和阿尔茨海默病)相关。

作为这项新研究的结果,这些研究人员得出结论,帕金森病具有与阿尔茨海默病相同的特征,其中在阿尔茨海默病中存在淀粉样蛋白组成的胶状斑块。Araki及其同事们写道,“我们的发现支持帕金森病是一种淀粉样变性病(amyloidosis)的概念,这是一种以α-突触核蛋白淀粉样原纤维聚集为特征的疾病。”

近年来的许多研究对帕金森病潜在的有害机制提出了各种各样的科学问题,包括十多年前出现的朊病毒假说。除此之外,其他科学家已探索了肠道微生物组的改变是否会影响在大脑中发生的帕金森病。(生物谷 cqwjbz.com)

参考资料:

1.Katsuya Araki et al. , Proceedings of the National Academy of Sciences (2019). DOI: 10.1073/pnas.1906124116.

2.No support for prion hypothesis in Parkinson's disease
https://medicalxpress.com/news/2019-08-prion-hypothesis-parkinson-disease.html
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