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PNAS:利用PET成像观察PD-1肿瘤免疫疗法是否有效

来源:本站原创 2019-09-15 08:19

2019年9月15日讯/生物谷BIOON/---PD-1是一种存在于我们T细胞表面上的蛋白,通常可以让这些免疫细胞无法正常运转。越来越多的抗癌药物被设计用来抑制PD-1,从而使得患者的T细胞能够攻击和杀死癌细胞。诸如派姆单抗(pembrolizumab,商品名为Keytruda)之类的PD-1阻断剂对治疗包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌和头颈癌在内的几种癌症有帮助。但是这些药物并不是对所有人都有效,这是因为并不是每个人的肿瘤对PD-1阻断的反应都是一样的。

之前在美国波士顿儿童医院细胞与分子医学项目从事研究的Mohammad Rashidian博士说,“免疫疗法的问题是很难追踪反应和观察看是否存在有效的反应。”

这部分上是因为在转移性癌症中,身体的不同部位可能存在许多病灶,并且肿瘤细胞可以以不同的形式存在。然而,使用PET成像可以观察特定肿瘤病灶是否对治疗作出反应,这是因为它提供了全身扫描。

捕获杀伤性T细胞对PD-1阻断的反应

在一项新的研究中,在结直肠癌小鼠模型中,Rashidian及其同事们使用非常小的称为纳米抗体(nanobody)的抗体片段靶向CD8+ T细胞(也称为杀伤性T细胞),即当抑制PD-1时受到激活的主要免疫细胞。这些纳米抗体携带放射性标签,在PET成像时,这种放射性标签就会显示出来。这允许他们观察CD8+ T细胞对治疗的反应。通过使用PET成像,他们对大约100只患有结肠癌的小鼠进行了成像。相关研究结果近期发表在PNAS期刊上,论文标题为“Immuno-PET identifies the myeloid compartment as a key contributor to the outcome of the antitumor response under PD-1 blockade”。
图片来自PNAS, 2019, doi:10.1073/pnas.1905005116。

Rashidian说,“如果没有失败的话,我们就能够观察到这些小鼠是否作出反应,CD8+ T细胞发生增殖,从周围大量迁移过来并渗入肿瘤核心。你能够观察到肿瘤缩小了。”

Rashidian认为这些结果可能对肿瘤学家评估对免疫疗法的持续反应有用。PET成像已在临床上可用,纳米抗体也已用于患者中;基于纳米抗体的药物最近已获得国食品药物管理局(FDA)的批准。

比较PD-1抑制剂应答者和非应答者的免疫谱

在这项研究的第二部分,Rashidian团队探讨了PD-1抑制剂如何影响整体肿瘤“微环境”,其中包括负责吞噬死亡的和垂死的肿瘤细胞的免疫细胞。他们逐个细胞地进行单细胞RNA测序,以观察哪些基因开启或关闭。

Rashidian说,“我们想要观察,在对PD-1抑制剂有反应的肿瘤中,免疫系统如何发生变化。”

在对PD-1阻断剂有反应的小鼠中,肿瘤周围的环境变得更加恶劣。比如,巨噬细胞(一种免疫细胞)已经演变成一种更“抗肿瘤”的状态,分泌更多信号来协助激活CD8+ T细胞。

骆驼引领潮流

论文通讯作者Hidde Ploegh博士最近使用了类似的纳米抗体---它来源于骆驼及其近亲美洲驼和羊驼特有的一类抗体来增强CAR-T细胞免疫疗法对实体瘤的疗效(相关新闻参见生物谷报道:基于纳米抗体的CAR-T细胞有望治疗实体瘤)。该研究给CAR-T细胞导入靶向肿瘤环境中特定蛋白的纳米抗体。这些经过基因改造的T细胞杀死肿瘤细胞,从而显著延缓肿瘤生长,并延长患有黑色素瘤和结肠癌的小鼠的寿命。(生物谷 cqwjbz.com)

参考资料:

1.Mohammad Rashidian et al. , Proceedings of the National Academy of Sciences (2019). DOI: 10.1073/pnas.1905005116.

2.PET imaging shows if PD-1 cancer immunotherapy is working
https://medicalxpress.com/news/2019-08-pet-imaging-pd-cancer-immunotherapy.html
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