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PNAS:揭示新生小鼠心脏再生之谜

来源:本站原创 2019-09-14 15:12

2019年9月14日讯/生物谷BIOON/---长期以来,心脏病患者寻求的圣杯一直是一种再生健康心脏组织的方法,但到目前为止,重建受损心脏所需的基本构件仍然难以找到。

如今,在一项新的研究中,来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员揭示了在目前已知在受伤后重新长出大部分心脏组织的唯一哺乳动物---新生小鼠---中心脏再生的分子机制。相关研究结果发表在2019年9月10日的PNAS期刊上,论文标题为“Mechanistic basis of neonatal heart regeneration revealed by transcriptome and histone modification profiling”。
图片来自CC0 Public Domain。

新生小鼠长期以来一直保持着再生大约15%的心室组织的秘密,这种能力发生在出生后大约7天的短暂窗口内。一旦过了这个窗口期,心脏细胞就会成熟,小鼠就会永远失去重新长出受损心脏区域的能力。

这项研究正在德克萨斯大学哈蒙再生科学与医学中心进行,科学家们已在这里发表了一系列关于心脏再生方面的突破性研究结果。2011年通过与另一个美国研究小组合作,德克萨斯大学研究人员在世界上首次宣布新生小鼠能够重新长出大量心脏组织。这些较小的小鼠通过再生新的心肌细胞重新启动它们的心脏再生。

如今,在这项新的研究中,这些研究人员确定了参与这种再生过程的基因、它们的蛋白产物和一系列细胞,包括来自免疫系统的巨噬细胞。这一进展可能有朝一日提供治疗患病的人类心脏的方法。

论文第一作者Zhaoning Wang说,“我们的研究为新生小鼠心脏再生提供了详细的分子蓝图,代表了一种丰富的资源,可用于鉴定在遭受损伤时可能促进心脏修复的基因。”Wang说,这项研究比较重要,这是因为它可能对人体中的潜在应用产生影响。

心脏病是全世界死亡的主要原因,一旦受损,收缩性的心脏细胞就不会再生。在心脏病发作时,成年人心脏可能会损失多达10亿个心肌细胞,这是因为这些细胞不会增殖,这意味着它们不会自我补充。Wang说,心肌细胞的缺失会导致心脏收缩力下降、瘢痕形成和心力衰竭。

相比之下,新生小鼠的心脏能够有效地再生健康的心脏组织,从而使得这种器官在遭受损伤之后仍然有效地发挥作用。Wang说,在出生一周后,由于再生成分“经历结构和功能成熟”,这些小鼠就失去了这种再生能力。Wang说,“新生小鼠的心脏在出生后第一周---再生时间窗口---期间经历快速发育。”

他说,“我们发现在这个时间窗口内,参与心脏发育的基因是活跃的,但是当心脏离开这个时间窗口时,它们的活性很快就会减弱。这表明新生小鼠心脏在心脏再生过程中利用了这种短暂的发育基因程序。”

换句话说,在生命最初几天的黄金时间内受伤的小鼠心脏可以再生心脏组织,这是因为它们仍然保留“胚胎心源性基因程序”,但是在七天后就无法恢复受损的心脏。

虽然骨折可以修复,皮肤,头发和数以百万计的细胞不断被替换,但是除了肝脏之外,没有任何人体器官能够再生。除了这种能力之外,人体中另一种值得注意的再生形式是一些非常年幼的孩子的再生能力:如果指甲在受伤后保持完整,那么他们就会重新长出手指尖。其他物种也具有巨大的再生能力:鲨鱼不断更换它们的杀伤性牙齿;蜘蛛可以替换丢失的腿,蜥蜴可以再生出大部分或全部的断尾。墨西哥蝾螈能够极大地再生四肢和器官。

Wang及其同事们开发出关于哺乳动物心脏再生的最深层数据目录之一。在他们的研究中,他们深入研究了小鼠的转录组---小鼠基因组中所有信使RNA的总和。他们还分析了组蛋白,即在真核细胞核中发现的有助于DNA包装的蛋白。

Wang说,“新生小鼠心脏的转录组是整个mRNA集合。这些mRNA携带从DNA到蛋白直接合成的遗传信息。通过研究转录组,我们能够直接识别在心脏再生过程中表达的基因。”

在谈及组成染色体的生物材料时,他补充道,“组蛋白是与DNA结合在一起形成染色质的蛋白”。他说,组蛋白与转录组一样,对受伤心脏再生所涉及的分子环境有影响。

通过在7天的时间里比较再生性和非再生性的小鼠心脏,Wang和他的团队有了新的发现。他们发现遭受持续受伤的再生性心脏产生了独特的免疫反应。

最突出的是由巨噬细胞释放的一种被称为CcL24的因子释放,这种因子促进心脏再生。在再生期间还存在RNA结合蛋白Igf2bp3。

Wang说,“我们确定CcL24和Igfbp3是心肌细胞增殖的调节因子,这可能具有潜在的治疗意义。”

他说,“通过给这个领域提供这种资源,我们希望这能够推进......对新生小鼠心脏再生机制的了解并且为人类心脏病找到更多的治疗靶标。”(生物谷 cqwjbz.com)

参考资料:

1.Zhaoning Wang et al. , Proceedings of the National Academy of Sciences (2019). DOI: 10.1073/pnas.1905824116.

2.Heart regeneration: Scientists uncloak one of nature's deepest secrets
https://medicalxpress.com/news/2019-09-heart-regeneration-scientists-uncloak-nature.html
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